Νέα ιατρική έρευνα εφαρμόζει την γονιδιακή τεχνική Crispr στα πιο δυσπρόσιτα σημεία του ανθρώπινου σώματος θεραπεύοντας ανίατες ασθένειες.
Πριν μία δεκαετία, οι βιολόγοι Jennifer Doudna και Emmanuelle Charpentier δημοσίευσαν ένα έγγραφο – ορόσημο, που περιέγραφε ένα φυσικό ανοσοποιητικό σύστημα που βρίσκεται στα βακτήρια και τις δυνατότητές του ως εργαλείο για την επεξεργασία των γονιδίων των ζωντανών οργανισμών.
Ένα χρόνο αργότερα, το 2013, ο Feng Zhang και οι συνάδελφοί του στο Broad Institute του MIT και στο Harvard, ανέφεραν ότι είχαν αξιοποιήσει αυτό το σύστημα, γνωστό ως Crispr, για να επεξεργαστούν ανθρώπινα και ζωικά κύτταρα στο εργαστήριο.
Η εργασία και των δύο ομάδων οδήγησε σε έκρηξη ενδιαφέροντος για τη χρήση του Crispr για τη θεραπεία γενετικών ασθενειών, καθώς και σε ένα βραβείο Νόμπελ 2020 για τους Doudna και Charpentier.
Η γενική ιδέα
Πολλές ασθένειες προκύπτουν από γονιδιακές μεταλλάξεις, οπότε αν το Crispr μπορούσε απλώς να αποκόψει ή να αντικαταστήσει ένα μη φυσιολογικό γονίδιο, θα μπορούσε θεωρητικά να διορθώσει την ασθένεια.
Όμως, μια από τις προκλήσεις της ανακάλυψης του Crispr για θεραπείες ήταν να βρουν πώς να φτάσουν τα συστατικά γονιδιακής επεξεργασίας, στο σημείο του σώματος που χρειάζεται θεραπεία.
Μια εταιρεία βιοτεχνολογίας, η Crispr Therapeutics, έχει μερικά ξεπεράσει αυτό το ζήτημα με την επεξεργασία των κυττάρων των ασθενών έξω από το σώμα. Οι επιστήμονες εκεί έχουν χρησιμοποιήσει την τεχνική τους για να θεραπεύσουν δεκάδες άτομα με δρεπανοκυτταρική αναιμία (cell anemia) και βήτα θαλασσαιμία (beta thalassemia), δύο κοινές διαταραχές του αίματος.
Σε αυτές τις δοκιμές, οι ερευνητές εξάγουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια των ασθενών, τα επεξεργάζονται για να διορθώσουν μια μετάλλαξη που προκαλεί ασθένεια και στη συνέχεια τα εγχύουν ξανά στο σώμα.
Αλλά αυτή η εργαστηριακή (ex-vivo) προσέγγιση έχει μειονεκτήματα. Είναι πολύπλοκη στη διαχείριση, ακριβή και έχει περιορισμένες χρήσεις. Οι περισσότερες ασθένειες εμφανίζονται σε κύτταρα και ιστούς που δεν μπορούν εύκολα να αφαιρεθούν από το σώμα, να αντιμετωπιστούν και να επανέλθουν.
Έτσι, το επόμενο κύμα έρευνας με το Crispr επικεντρώνεται στην επεξεργασία “in-vivo”, δηλαδή, απευθείας μέσα στο σώμα του ασθενούς.
Νέα τεχνική in-vivo
Πέρυσι, η Intellia Therapeutics ήταν η πρώτη που κατάφερε μία νέα τεχνική με το Crispr κατά μίας ασθένειας που ονομάζεται αμυλοείδωση τρανσθυρετίνης (transthyretin amyloidosis), μια δυνητικά θανατηφόρα γενετική ασθένεια που μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια.
Και την περασμένη εβδομάδα, η εταιρεία βιοτεχνολογίας με έδρα το Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης έδειξε τις δυνατότητές της τεχνική της και σε μια δεύτερη ασθένεια.
Σε συνέδριο στη Γερμανία, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η θεραπεία με το Crispr μείωσε το πρήξιμο σε έξι άτομα με μια σπάνια ασθένεια που ονομάζεται κληρονομικό αγγειοοίδημα (hereditary angioedema).
Οι δύο αυτές ασθένειες περιλαμβάνουν δύο διαφορετικά γονίδια, αλλά και στις δύο περιπτώσεις το Crispr μπόρεσε να τα επεξεργαστεί με ασφάλεια και επιτυχία. “Αυτό μας δείχνει ότι μπορούμε να έχουμε ακριβώς τα ίδια αποτελέσματα σε εντελώς διαφορετικά γονίδια”, αναφέρει ο John Leonard, Διευθύνων Σύμβουλος της Intellia.
Πως λειτουργεί ο μηχανισμός
Τα συστατικά του Crispr δεν μπορούν φυσικά να εισέλθουν στα κύτταρα μόνα τους, έτσι η Intellia χρησιμοποιεί ένα σύστημα παροχής που ονομάζεται νανοσωματίδια λιπιδίων, που είναι ουσιαστικά μικροσκοπικές φυσαλίδες λίπους για να τα μεταφέρει στο συκώτι.
Στις δοκιμές της Intellia, οι ασθενείς λαμβάνουν μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση αυτών των φορτωμένων με Crispr νανοσωματιδίων στις φλέβες στα χέρια τους. Δεδομένου ότι το αίμα περνά μέσα από το ήπαρ, τα νανοσωματίδια λιπιδίων μπορούν εύκολα να ταξιδέψουν εκεί από την κυκλοφορία του αίματος. Στο ήπαρ, τα νανοσωματίδια προσλαμβάνονται από κύτταρα που ονομάζονται ηπατοκύτταρα. Μόλις μπουν μέσα σε αυτά τα κύτταρα, τα νανοσωματίδια διασπώνται και αφήνουν τον Crispr να ασχοληθεί με την επεξεργασία του προβληματικού γονιδίου.
Και στις δύο ασθένειες, μια γενετική μετάλλαξη επιτρέπει σε μια παρεκκλίνουσα πρωτεΐνη να τρέξει και να προκαλέσει βλάβη. Στο κληρονομικό αγγειοοίδημα, η θεραπεία Crispr της Intellia έχει σχεδιαστεί για να εξουδετερώνει το γονίδιο KLKB1 στα ηπατικά κύτταρα, το οποίο μειώνει την παραγωγή της πρωτεΐνης καλλικρεΐνης.
Η υπερβολική ποσότητα καλλικρεΐνης οδηγεί στην υπερπαραγωγή μιας άλλης πρωτεΐνης, που ονομάζεται βραδυκινίνη, η οποία είναι υπεύθυνη για επαναλαμβανόμενες, εξουθενωτικές και δυνητικά θανατηφόρες κρίσεις οιδήματος.
Σύμφωνα με ένα δελτίο τύπου της Intellia, πριν λάβουν έγχυση Crispr, οι ασθενείς παρουσίαζαν μία έως επτά κρίσεις οίδημα το μήνα. Κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρατήρησης 16 εβδομάδων, η έγχυση Crispr μείωσε αυτές τις κρίσεις κατά μέσο όρο, κατά 91 τοις εκατό.
Στην αμυλοείδωση τρανσθυρετίνη, μεταλλάξεις στο γονίδιο TTR προκαλούν το ήπαρ να παράγει μη φυσιολογικές εκδοχές της πρωτεΐνης τρανσθυρετίνης. Αυτές οι κατεστραμμένες πρωτεΐνες συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου, προκαλώντας σοβαρές επιπλοκές στους ιστούς, όπως η καρδιά, τα νεύρα και το πεπτικό σύστημα.
Ένας τύπος της νόσου μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια και επηρεάζει από 200.000 έως 500.000 ανθρώπους παγκοσμίως. Μέχρι τη στιγμή που οι ασθενείς διαγνωστούν με τη νόσο, αναμένεται να ζήσουν ακόμη μόνο δύο έως έξι χρόνια.
Η θεραπεία Crispr της Intellia έχει σχεδιαστεί για να αδρανοποιεί το γονίδιο TTR και να μειώνει τη συσσώρευση της πρωτεΐνης που προκαλεί ασθένειες. Ο Vaishali Sanchorawala, διευθυντής του Κέντρου Αμυλοείδωσης στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Βοστώνης, λέει ότι η μείωση που αναφέρει η Intellia είναι συναρπαστική. «Αυτό έχει τη δυνατότητα να φέρει επανάσταση στην έκβαση για αυτούς τους ασθενείς που ζουν με αυτήν την ασθένεια», αναφέρει ο Sanchorawala.
Ένα μεγάλο ερώτημα είναι αν οι επεξεργασίες θα είναι μόνιμες. Σε μερικούς από τους ασθενείς, η Crispr δείχνει πολλά υποσχόμενη πάνω από ένα χρόνο, λέει ο Leonard. Αλλά τα ηπατικά κύτταρα τελικά αναγεννώνται και οι επιστήμονες δεν έχουν ακόμη παρακολουθήσει ασθενείς για αρκετό καιρό για να γνωρίζουν εάν νέα κύτταρα που χωρίζονται από τα επεξεργασμένα θα φιλοξενούν επίσης τη γενετική διόρθωση.
Το μέλλον
Οι επιστήμονες που εργάζονται σε θεραπείες in vivo με το Crispr έχουν στοχοποιήσει το συκώτι, επειδή πολλές γενετικές ασθένειες συνδέονται με αυτό. Και επειδή τα λίπη, όπως τα λιπίδια, απορροφώνται εύκολα από το συκώτι, οι επιστήμονες της Intellia, αλλά και αλλού, έχουν καταλάβει ότι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παροχή του Crispr εκεί.
Δύο άλλες εταιρείες, η Beam Therapeutics και η Verve Therapeutics, χρησιμοποιούν επίσης νανοσωματίδια λιπιδίων για να στοχεύσουν το ήπαρ με επεξεργασία γονιδίων. Τον Ιούλιο, η Verve ξεκίνησε μια δοκιμή για τη θεραπεία μιας γενετικής μορφής υψηλής χοληστερόλης με επεξεργασία βάσης, μια πιο ακριβή μορφή του Crispr.
Αλλά ο Leonard επισημαίνει ότι το να φτάσει ο Crispr σε άλλα κύτταρα και όργανα, εξακολουθεί ακόμα να είναι ένα αίνιγμα. “Εκεί που είναι δύσκολο να φτάσετε είναι ο εγκέφαλος και οι πνεύμονες”, λέει ο Leonard.
Το πού θα πάει μετά το Crispr θα εξαρτηθεί από το πού μπορούν να το στείλουν οι ερευνητές.
Κλείνοντας αυτό το άρθρο θέλουμε να ζητήσουμε ένα μεγάλο συγγνώμη από τους φίλους συνωμοσιολόγους που πρέπει να βγάλαν φλύκταινες διαβάζοντας όλα τα παραπάνω και ιδιαίτερα με την λέξη γονιδιακή.
